在大明洪武二十年（1387年），大明的开国名将冯胜率领着20万精锐的明军，展开了对盘踞在辽东地区的北元军队的猛烈攻势。北元太尉纳哈出率领数十万北元部队选择投降，最终大明成功占领辽东这一重要的土地。辽东不仅是北元与其附属国高丽之间的联系纽带，还是北元的财富重地，拥有极高的战略价值。辽东的地理位置使其成为通往蒙古草原和东北腹地的要冲，对双方的军事与经济来说至关重要。为了确保这一地区的稳定与安全，明太祖朱元璋决定在辽东部署大量精锐部队，加强防守，并切断北元与东北腹地以及高丽的联系。随着大明的扩张，曾经亲近大明的高丽国内发生了政变，李成桂掌握了政权，最终建立了李氏朝鲜，成为大明最忠诚的藩属国。冯胜成功夺取辽东后，朱元璋的视线转向了更为广阔的东北腹地。

到了洪武二十八年（1395年），朱元璋指派总兵周兴、庄德等人进军东北，深入脑温江（今嫩江）、忽刺温河（今呼兰河）和斡朵怜（今依兰县城西马大屯）等地。同时，江海将粮草运送至这些地区，明朝派遣官员进行招抚，并开始实施卫所制，设立指挥使和千户，初步建立了奴儿干卫的雏形。

此时的大明帝国正值盛世，经济繁荣，军力强大。大明铁骑屡次横扫蒙古草原，曾令曾经强大的蒙古骑兵感到自信心丧失，大明在这片广袤的土地上成为了无可争议的霸主。到了永乐九年（1411年），为了更好地支持对蒙古草原的征战，明成祖朱棣将奴儿干卫升格为奴儿干都司，相当于一个省级的军政机构，并在此地驻扎了更多的明军，同时调派流官进行管理，这一措施进一步强化了中央集权。至此，从斡难河（今鄂嫩河）到外兴安岭，东至大海，南界图们江，东北越海直至库页岛，辽阔的土地均纳入了大明的版图，帝国的荣光达到了巅峰。

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永乐七年闰四月，设立了奴儿干部指探使司。最初，头目忽喇冬奴等人曾向大明进贡，并已在当地建立了卫所。此时，当地官员向朝廷建议，鉴于该地区的战略地位至关重要，应设立元帅府并派遣都司驻扎。最终，东宁卫的指挥康旺被任命为都指挥同知，千户王肇舟等人为都指挥裣事，统领该地区的军事力量。同时，国家要求年贡海青等物，并继续设立狗站递送。——《明太宗实录》

然而，由于该地区恶劣的自然条件，朱棣不得不向蒙古、女真、吉里迷、苦夷（苦兀）、达斡尔等族的首领进行册封，实际上将大明对该地的直接统治转化为一种羁縻统治。然而，大明依然在该地区保留了一支千人规模的强大驻军，并且凭借雄厚的国力，使得对该地区的控制相对稳定。

永乐二十二年（1424年），大明帝国的最强统治者——朱棣，在北征鞑靼时不幸在榆木川（今内蒙古乌珠穆沁）病逝，宣告了辉煌永乐时代的结束。继位的明仁宗朱高炽与明宣宗朱瞻基父子改变了朱棣积极进取、扩张疆土的国防政策，使大明进入了战略收缩期。宣德三年（1428年），朱瞻基决定放弃交趾承宣布政使司（今越南），撤回了中原王朝在中南半岛的势力。接着，明朝也放弃了长城外的斡难河卫、兴和卫等战略要塞，明军开始逐渐撤出蒙古草原。到了宣德九年（1434年），朱瞻基将奴儿干都司驻军撤回辽东，实际放弃了对东北腹地的直接控制。此时，女真三部（建州女真、海西女真、野人女真）趁机崛起。两百多年后，建州女真的后裔——满洲，最终攻破山海关，取而代之，成为了新的主宰。

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